Dr. Mario Alberto Flores Valdez, Biotecnología Médica y Farmacéutica, Centro de Investigación y Asistencia en Tecnología y diseño del Estado de Jalisco (CIATEJ), A.C., floresv@ciatej.mx

La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecto-contagiosa que se transmite principalmente de persona a persona por vía aérea y que cuando se manifiesta como enfermedad evidente, conocida como TB activa, se localiza preponderantemente en los pulmones y da lugar a tos, pérdida de peso sostenida y una disminución marcada de la calidad de vida de las personas afectadas. Esta enfermedad es producida en personas consideradas como susceptibles, es decir, donde la bacteria Mycobacterium tuberculosis (Mtb) logra superar los diversos componentes de nuestras defensas (sistema inmune innato y adaptativo) y establece la infección.

Por otro lado, se estima que casi 1700 millones de personas que han estado expuestas a Mtb son clínicamente asintomáticas, pero muestran resultados positivos en las pruebas cutáneas de tuberculina (TST, por sus siglas en inglés) o en los ensayos de liberación de interferón gama (IFN-γ), lo que indica que pueden albergar una infección "latente" por Mtb (denominada aquí LTBI). Debe reconocerse que estas pruebas lo que determinan es que nuestro sistema de defensas reconoce componentes presentes en Mtb (o la vacuna Bacilo de Calmette Guerin, BCG, dependiendo de si se usa prueba cutánea o de liberación de IFN-γ, sólo la segunda es específica para Mtb), debido a que puede haber una infección en curso o que se tuvo contacto con la Mtb y se logró contener (lo que se supone ocurre durante la infección latente) o bien eliminar sin causar TB activa pero sí dando lugar a memoria por nuestro sistema inmune.

Precisamente en el último caso, es decir, la posibilidad de haber entrado en contacto con Mtb pero logrando eliminar a la bacteria sin que ésta pudiera causar TB activa, recientemente se han empezado a describir algunos componentes de nuestras defensas que bien podrían jugar en papel en este fenómeno. Lo que ha dado origen a proponer que algunas personas no contraen la TB, pese a estar en contacto con pacientes de esta enfermedad, son algunos estudios que me permito comentar brevemente a continuación:

1. La existencia de personas que convivieron en el mismo hogar (conocidos como contactos domésticos) que pacientes con TB, en Uganda, África, donde dichos contactos no desarrollaron una prueba TST o de liberación de IFN-g positiva, como tampoco TB activa, a pesar de una alta probabilidad de exposición a Mtb, al menos durante el seguimiento por más de 9 años, por lo que se asume que dichas personas “resistieron” la infección por Mtb.
2. Otras poblaciones, incluyendo a trabajadores de la salud, mineros y otros grupos de contactos domésticos diferentes a los ugandeses, que no desarrollaron una prueba TST o de liberación de IFN-g positiva, como tampoco TB activa, por lo que nuevamente podrían ser “resistentes” a la infección por Mtb.

En este contexto, en los últimos 2 años se han realizado algunos estudios en donde se comparan diferentes parámetros de la respuesta inmune presente en personas que “resisten” la infección por Mtb, contra aquellas que, o bien sí han enfermedad de TB activa, o que recibieron la vacuna BCG, para definir si la respuesta que produce la inmunización es similar o diferente de la presente en quienes de manera natural pueden “resistir” la infección por Mtb. Esto último es de particular interés para mi grupo de investigación, toda vez que podríamos evaluar si nuestro candidato a vacuna, BCGDBCG1419c, conduce a una respuesta inmune que coincida con la que logra contener la infección sin llegar a TB activa.

En uno de dichos estudios, llevado a cabo con participantes de India (https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107425), se determinó la presencia de diferentes clases celulares encontradas en sangre periférica, la cual fue obtenida de diferentes grupos: (1) personas con infección latente con Mtb, (2) personas “resistentes” a la infección por Mtb, y (3) personas con historia médica de vacunación con BCG y exposición mínima a la TB, sin enfermedad. En esta investigación se encontró que las personas “resistentes” a la TB tuvieron una mayor proporción de linfocitos T, de la clase que expresa el marcador CD8 y que reconocen y responden al compuesto glucosa monomicolato, presente en Mtb, para producir una proteína capaz de romper (lisar) células infectadas, conocida como granzima B (referidas entonces como linfocitos CD8⁺GMM⁺GranzB⁺), que aquellas personas con prueba positiva de TST o IFN-g, sin TB activa sino que clasificadas como se conoce actualmente, como con infección latente por Mtb. De manera llamativa también se encontró que la vacunación con BCG genera menos linfocitos T CD8⁺GMM⁺GranzB⁺ que aquellos presentes en las personas que “resisten” a la TB. En ese sentido, quizás convenga explorar cuál es la capacidad de nuestro candidato a vacuna, BCGDBCG1419c, de inducir una respuesta de linfocitos T CD8⁺GMM⁺GranzB⁺ y de encontrar cambios respecto a la BCG actual, si esto se correlaciona o no con la mejor protección que hemos encontrado en modelos animales (https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2023.04.065; https://doi.org/10.1038/s41598-022-20017-w; https://doi.org/10.1038/s41598-021-91993-8).

En un estudio diferente (https://doi.org/10.1038/s41590-024-01897-8), llevado a cabo con células de sangre periférica obtenida de personas “resistentes” a la TB, en población de Uganda, se encontró que los linfocitos T de la clase que expresa el marcador CD4 y que reconocen y responden a lisados completos (es decir, resultado de romper bacterias Mtb en el laboratorio y usarlas para ver la capacidad de inducir respuesta inmune por las células de sangre periférica), se caracterizan por contener compuestos en su superficie conocidos como de perfil Th17. Este perfil constituye un linaje de células T efectoras que facilita la defensa del huésped contra la infección por patógenos y el mantenimiento de la barrera en mucosas. Este mismo perfil se encontró presente en otro grupo de estudio, constituido por adolescentes sudafricanos, quienes desde un estado definido como infección latente con Mtb, no desarrollaron TB activa, comparada con personas que sí evolucionaron a enfermedad. Desde luego, al no haber un comparativo con personas vacunadas con BCG, restaría evaluar si tal vacuna (o alguna otra) puede inducir cambios en la proporción de linfocitos T que tengan el perfil CD4⁺Th17⁺.

Por otro lado, no únicamente la respuesta inmune dominada por linfocitos T (como es el caso en los 2 ejemplos descritos arriba) es relevante para “resistir” la infección con Mtb. Otro trabajo reciente (https://doi.org/10.1038/s41564-024-01678-x

) mostró que una combinación de anticuerpos detectados en sangre periférica es capaz de discriminar a adolescentes sudafricanos, quienes desde un estado definido como infección latente con Mtb, no desarrollaron TB activa, comparada con personas que sí evolucionaron a enfermedad. Esta combinación de anticuerpos está formada por la inmunoglobulina G (IgG) IgG2 específica de PPD (un complejo de proteínas producida por Mtb en el laboratorio, usado comúnmente para evaluar respuesta inmune contra Mtb, pero que también sirve para reconocer respuesta a BCG), así como las IgA1, IgA2, IgM, e IgG1 específica del compuesto combinado entre azúcares y lípidos (glucolípido) presente específicamente en micobacterias patógenas, llamado lipoarabinomanano (LAM), a la par de la IgG2 específica del antígeno secretor temprano 6 (ESAT6). Como en el caso del perfil de linfocitos T que tengan el perfil CD4⁺Th17⁺ como potencial indicador de protección, al no haber un grupo de comparación con personas vacunadas con BCG, queda la duda de si esta vacuna (o alguna otra) puede inducir cambios en este grupo de anticuerpos específicos, si esto se asocia o no con protección contra TB activa, e incluso si tal combinación de anticuerpos permite la misma discriminación entre quienes desarrollan TB activa de los que no, en poblaciones (individuos de otros países) diferentes a la sudafricana.

Quiero cerrar esta colaboración manifestando mi agradecimiento a CONAHCYT por brindar el financiamiento vía el proyecto CBF2023-2024-270 “Descifrando la controversia sobre si las biopelículas formadas por Mycobacterium tuberculosis in vitro son relevantes o no en la patogénesis y respuesta inmune in vivo en modelo experimental de tuberculosis”, que permitirá evaluar algunas de las dudas aquí presentadas, en el mejor interés de conocer si la vacunación ya sea con la BCG actual o nuestro candidato a vacuna BCGDBCG1419c, puede modular alguna de las respuestas inmunes arriba referidas.

Lectura adicional recomendada:

https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107425),

https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2023.04.065

https://doi.org/10.1038/s41598-022-20017-w

https://doi.org/10.1038/s41598-021-91993-8

https://doi.org/10.1038/s41590-024-01897-8

https://doi.org/10.1038/s41564-024-01678-x