Marina Campos Valdez¹, Leticia Casas Godoy², Laura Verónica Sánchez Orozco¹

¹ Instituto de Enfermedades Crónico Degenerativas, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara

²CONAHCYT-CIATEJ, Unidad de Biotecnología Industrial

En lo que respecta al cáncer de hepático, los tipos patológicos principales son: a) el carcinoma hepatocelular (CHC) que se origina en los hepatocitos y representa aproximadamente entre el 80 y 85% de los casos de cáncer primario de hígado y b) el colangiocarcinoma intrahepático (tumores de vías biliares intrahepáticas que se originan en conductillos intrahepáticos pequeños o conductos intrahepáticos grandes).

El Globocan 2020 reportó para México, que el cáncer de hígado ocupó el octavo lugar de incidencia en cáncer y el tercer lugar en muertes por cáncer. El INEGI estima que, en el 2021 los tumores malignos de hígado y de las vías biliares intrahepáticas fueron la segunda causa de mortalidad por cáncer en mujeres de 60 años o más.

Adicionalmente, el Consenso Mexicano de Carcinoma Hepatocelular publicado en 2022, señala que este cáncer ocupa el noveno lugar en incidencia de neoplasias malignas; y el tercer y cuarto lugar de causa de muerte por cáncer en mujeres y hombres, respectivamente. En el país, las tendencias de incidencia y mortalidad de CHC se encuentran al alza.

Patogénesis del cáncer de hígado

El cáncer es la consecuencia de la replicación descontrolada de las células de un órgano o tejido. El cáncer primario de hígado se origina por factores tales como infecciones por los virus de la hepatitis B y C, consumo excesivo de alcohol, exposición a toxinas, hígado graso, etc.; que favorecen un microambiente inflamatorio crónico, durante el que ocurren ciclos de daño, muerte y regeneración celular. Este estado conlleva al daño directo e indirecto en el genoma de las células (a nivel de genoma y de la regulación de su expresión). Durante el estado de inflamación, también se desencadena la aparición de lesiones y fibrosis (acumulación de colágena) en el hígado, que pueden evolucionar al estadio de cirrosis, que precede en el 80 a 90% de los casos de cáncer de hígado.

En el estadio de cirrosis se pueden encontrar focos y nódulo displásicos; estas lesiones pueden ser de alto o bajo grado de displasia según el riesgo de transformación a malignidad. Durante la fase neoplásica se siguen acumulando alteraciones en el ADN que provoca que las células adquieran el potencial de crecimiento celular autónomo que desencadena al cáncer.

En la patogénesis del cáncer, a nivel molecular, se han identificado alteraciones en el funcionamiento de las vías de señalización Wnt/β-catenina, hedgehog, MAPK, AKT y ERK. Además, de desbalances entre la activación e inactivación de los protooncogenes (genes involucrados en el crecimiento normal de las células), oncogenes (protooncogenes que han sufrido mutaciones) y antioncogenes (genes que codifican proteínas supresoras de tumores).

Tratamiento

El método terapéutico o de curación a emplear dependerá en gran medida de la etapa de avance de la enfermedad. Entre estos se encuentran: la terapia de ablación, terapia de embolización, inmunoterapia, terapia dirigida, radiación, etc.

En la terapia dirigida se emplean fármacos capaces de atacar específicamente células cancerígenas. El sorafenib, lenvatinib y atezolizumab+bevacizumab son las opciones terapéuticas sistémicas de primera línea aceptadas en cáncer de hígado avanzado (etapa en la que suele ser diagnosticado el padecimiento). Estos han funcionado para mejorar la supervivencia de los pacientes; sin embargo, una de sus limitantes es el desarrollo de resistencia a fármacos que se observa en algunos pacientes. Por ello, la búsqueda de activos y desarrollo de fármacos que puedan ser empleados para el tratamiento de esta enfermedad es de especial interés para complementar la terapia de los pacientes.

Búsqueda de bioactivos para el tratamiento del carcinoma hepatocelular

Existen sustancias que se producen de forma natural por los organismos vivos, a las que les han atribuido efectos potencialmente terapéuticos. De especial interés, han sido aquellas que pudieran ser empleados contra el cáncer.

De las plantas y/o sus frutos se han obtenido compuestos que han sido caracterizados y estudiados (especialmente flavonoides, carotenoides, alcaloides y compuestos fenólicos), y se les han atribuido actividad antitumoral. Se ha descrito que los mecanismos a través de los que actúan para ejercer esta actividad son:

• Inhibición del ciclo celular
• Inmunoregulación
• Promoción de autofagia o apoptosis
• Inhibición de la proliferación de células tumorales y metástasis

En las siguientes tablas se enlistan algunas sustancias bioactivas que han sido identificadas en plantas, y los efectos que se han encontrado en modelos experimentales de CHC.

Por el momento, aunque estos bioactivos ya han llamado la atención por sus efectos a nivel experimental, aún es necesario que sean sometidos a más fases de investigación para demostrar su eficacia y por sobre todo la seguridad de uso en pacientes. Además, en caso de demostrar que pueden ser empleados, es necesario el diseño de su formulación en fármacos que aprovechen sus efectos eficientemente.